Підручник з Біології і екології (рівень стандарту). 10 клас. Андерсон - Нова програма

§ 43. Медична генетика

Що таке генні, хромосомні та геномні мутації?

Одним з глобальних напрямів розвитку біології є з’ясування людиною своєї природи, особливостей будови та функціонування власного тіла, причин виникнення хвороб і способів їх лікування. З вивченого матеріалу попередніх параграфів ви зрозуміли, що чимала кількість ознак людини, у тому числі й захворювань, має генетичне підґрунтя. їх вивчає медична генетика, основними завданнями якої є визначення механізмів формування патологій, пов’язаних з порушеннями генетичного матеріалу, розроблення та впровадження методів діагностики генетичних хвороб, їх профілактика й лікування (рис. 197).

Класифікація спадкових захворювань людини. Спадкові захворювання людини поділяють на генні та хромосомні. Генні хвороби пов’язані з наявністю патологічного алеля певного гена. Вони можуть успадковуватися за домінантним або рецесивним типом відповідно до законів Менделя. До них належить, наприклад, розглянута раніше серпоподібноклітинна анемія. Велику групу спадкових захворювань становлять ферментопатії - хвороби, за яких мутації відбуваються в генах, що кодують молекули ферментів. Поширеною ферментопатією є феніл-кетонурія (один випадок на 10-25 тис. народжень), спричинена мутацією в гені одного з ферментів, необхідних для нормального перетворення амінокислоти фенілаланіну на тирозин (рис. 198).

Зазвичай такі патології успадковуються за рецесивним типом: у гетерозиготному організмі функціонування однієї копії нормального алеля забезпечує клітини достатньою кількістю «працездатного» ферменту, і мутантний алель себе не виявляє. Без цього ферменту в людини з фенілкетонурією (яка є рецесивною гомозиготою) накопичується в надмірних кількостях фенілаланін, що утворюється під час перетравлювання білків, і токсичні продукти його обміну. Це викликає розлади функціонування нервової системи та як наслідок - порушення розумового розвитку. Цю хворобу успішно лікують шляхом правильно підібраної дієти з низьким умістом фенілаланіну.

Рис. 197. Завдання медичної генетики

Рис. 198. Принцип успадкування фенілкетонурії

Якою є ймовірність народження хворої дитини в родині, де батько і мати здорові, але батько має рецесивний алель гену, що зумовлює фенілкетонурію?

Ви пам’ятаєте, що ферментативні реакції часто формують каскадні ланцюжки: продукт однієї реакції стає субстратом наступної. Відтак у разі дефекту будь-якого з ферментів, які беруть участь у таких реакціях, синтез фінального продукту буде порушено. Тому причиною хвороби, яка зумовлена нестачею фінального продукту, можуть бути мутації в кількох різних генах (які кодують різні ферменти даного ланцюга). У такому випадку йдеться про генетичну гетерогенність захворювання (рис. 199). Наприклад, хвороба Шарко-Марі-Тута, за якої порушуються периферійні нерви, розвивається атрофія м’язів кінцівок і деформація стоп і кистей, пов’язана з мутаціями в більше ніж 20 генах.

Окрему групу становлять генні хвороби, зчеплені зі статтю. Як ви пам’ятаєте, гени, пов’язані з їхнім розвитком, розташовані в Х-хромосомі. До таких захворювань належать розглянута раніше колірна сліпота (дальтонізм), а також гемофілія (пов’язана з нестачею одного з білкових факторів, потрібних для згортання крові). Закономірності успадкування гемофілії такі ж самі, що й дальтонізму.

Частина хвороб людини пов’язана з мітохондріальною спадковістю, яку ми проаналізували в § 36.

Хромосомні хвороби людини пов’язані зі змінами в структурі хромосом або зі змінами хромосомного набору. Синдром котячого крику виникає внаслідок хромосомної мутації, пов’язаної з втратою частини 5-ї хромосоми з відповідними генами. У дитячому віці цей синдром має вияв у характерному плачі, що нагадує нявкання кішки. Іншими симптомами є затримка росту й розвитку, поведінкові розлади, порівняно невеликого розміру голова з широко розставленими очима тощо. Причиною хромосомних хвороб також можуть бути геномні мутації, коли у хворої людини замість нормальної кількості (пари) наявна додаткова хромосома або ж навпаки - однієї бракує. Прикладом таких хвороб є описаний раніше синдром Дауна (трисомія за 21-ю парою хромосом). Відомі й інші трисомії: за 13-ю (синдром Патау) і 18-ю (синдром Едвардса). Описано порушення, пов’язані з наборами статевих хромосом: синдром Клайнфельтера (XXY замість XY), синдром Тернера (X замістьХХ) та ін. (рис. 200).

Рис. 199. Приклад формування гетерогенного захворювання

Кольорові круги позначають різні хімічні сполуки, жовті стрілки - каталізовані трьома ферментами реакції. Мутація хоча б в одному з трьох генів призведе до того, що «зелена» сполука не буде синтезуватися.

Як називається такий тип взаємодії генів?

Лікування хромосомних хвороб нині є неможливим. Медицина може лише пом’якшити вияв негативних симптомів.

Хвороби із спадковою схильністю. У попередніх параграфах ви прочитали, що ознаки формуються як результат активності одного гена лише в найпростіших випадках. Значна ж частина ознак формується в результаті взаємодії генотипу та умов середовища існування організму. Оцінити внески генотипу та середовища у формування ознак у тварин чи рослин учені можуть, отримавши генетично одноманітне покоління, виростивши його в однакових умовах і проаналізувавши його фенотип. Зрозуміло, що це неможливо під час вивчення ознак людини. У цьому випадку застосовують близнюковий метод. Близнята різняться за ступенем генетичної спорідненості. Якщо в матері одночасно дозріли дві яйцеклітини, які були запліднені двома сперматозоїдами, народжені діти будуть мати генотипи, спільні настільки ж, як у братів чи сестер, народжених у різний час (дизиготні близнята).

Рис. 200. Помилки в розходженні хромосом під час мейозу в чоловіка можуть бути причиною синдромів Клайнфельтера і Тернера

Визначте, якому синдрому відповідає зображений каріотип.

Буває, що після початку поділу зиготи дочірні клітини розходяться і починають розвиватися незалежно (рис. 201). У такому випадку народжуються діти, які мають ідентичні генотипи (монозиготні близнята). Проаналізувавши ступінь схожості ознак у моно- та дизиготних близнят, можна порахувати показник спадковості: якщо він становить 100%, ознака повністю визначена генотипом, якщо 0% - повністю визначена дією факторів довкілля. Високу залежність від генотипу мають такі ознаки, як група крові в системі АВ0 (100%) і колір очей (99%). У розвитку деяких хвороб, наприклад, шизофренії (37%) або маніакально-депресивного психозу (53%), умови життя створюють істотний ефект, тому ми говоримо, що успадковується не хвороба, а схильність захворіти.

Генетично зумовлена схильність може впливати і на розвиток інфекційних хвороб (які, здавалося б, мають цілком незалежну від генотипу зовнішню причину). У цьому випадку на ймовірність захворіти та перебіг хвороби можуть впливати гени, задіяні у формуванні імунітету. Наприклад, ген CCR5, локалізований у 3-й хромосомі, кодує один з мембранних білків лейкоцитів, який використовується вірусом імунодефіциту людини для проникнення всередину клітини. Описана мутація цього гена, у результаті якої змінений білок забезпечує стійкість до даного вірусу. Така мутація присутня приблизно в 1% людей. Це відкриття дало вченим нові шляхи пошуку лікування ВІЛ-інфекції.

Перспективи лікування спадкових захворювань. Методи генної терапії, спрямовані на внесення змін до геному пацієнтів і пацієнток зі спадковими хворобами, розробляють з 1980-х років. Існує багато методів, за допомогою яких можна внести потрібну молекулу ДНК в ядра клітин, проте проблема полягає в точності. Наразі такі маніпуляції було проведено з понад 2000 людей.

Усі ці спроби є лише етапами тестування методик, а не готовим методом лікування. В останні роки велику надію покладають на нещодавно відкриту ферментативну систему прокаріотів, названу CRISPR-Cas9 (рис. 202). Особливістю технології, створеної на її основі, е можливість украй точно вирізати заданий фрагмент молекули ДНК й заміняти його на новий. Таким чином ми можемо встановити місцем розрізання початок потрібного гена (адже ми знаємо його нуклеотидну послідовність), після чого замінити його на наперед синтезовану виправлену послідовність. Дослідження щодо генетичної модифікації людських клітин, попри їх потенційну важливість для створення лікувальних технологій, мають суттєві законодавчі обмеження. Однак сучасна біологія дає надію на прогрес у цій галузі.

Рис. 201. Розвиток моно- та дизиготних близнят

Поясніть, чому монозиготні близнята завжди однієї статі, а дизиготні можуть бути різної.

89% пар монозиготних близнят мають однаковий колір волосся, натомість поміж дизиготних він збігається в 22% пар. Обчисліть коефіцієнт спадковості цієї ознаки.

Медико-генетичне консультування. Оскільки причиною спадкових хвороб є порушення в структурі генетичного матеріалу, повне вилікування їх поки що неможливе. Тому потрібно якомога раніше діагностувати патологію й починати профілактичні та корегувальні заходи. Одним зі шляхів профілактики розвитку спадкових хвороб є медико-генетичне консультування подружньої пари, яка хоче мати дитину. В ідеальній ситуації за такою консультацією повинні звертатися всі майбутні батьки. Проте серйозними приводами для звернення є випадки хвороб у їхніх родинах, близькоспоріднений шлюб, вплив шкідливих факторів (наприклад, на виробництві) на організм майбутньої матері. У процесі медико-генетичного консультування на основі інформації про стан здоров’я подружжя та їхніх родичів фахівці будують родовід, визначають генотипи майбутніх батьків і надають прогноз щодо ймовірності народження дитини з певними спадковими захворюваннями. Якщо ймовірність є досить високою, подружжя може відмовитися від народження дитини.

Додаткову інформацію надають сучасні методи молекулярної генетики. Звісно, читання й аналіз повного геному батьків є надто складним і витратним, тому зважають лише на певні ключові гени, пов’язані з найбільш імовірними захворюваннями. Нині під час вагітності лікарі мають змогу отримати значну кількість інформації про стан здоров’я плода. Так, ультразвукове дослідження допомагає виявляти анатомічні порушення його будови; аналіз складу амніотичної рідини, що оточує плід, - виявляти біохімічні маркери певних захворювань; цитогенетичний або хромосомний аналіз клітин плода, які потрапляють в амніотичну рідину, - виявляти хромосомні порушення, а аналіз виділеної з них ДНК (секвенування) - мутації в ключових для деяких захворювань генів. У разі пренатальної (допологової) діагностики генетичного захворювання медики можуть запропонувати батькам програму заходів щодо поліпшення стану народженої дитини (рис. 203).

Рис. 202. Принцип роботи CRISPR-Cas9 - перспективного інструменту для конструювання методів генної терапії

Користуючись додатковими джерелами, опишіть механізм роботи CRISPR-Cas9 системи.

Генетичні маркери. Аналіз генів має сенс не лише впродовж вагітності. Наразі є відомості (і обсяг цієї інформації зростає дуже швидко) щодо зв’язків певних алелів і поліморфізмів з імовірністю розвитку деяких захворювань. Асоційовані із захворюваннями варіанти генів або інших ділянок ДНК називають генетичними маркерами. Наприклад, деякі мутації генів BRCA1 та BRCA2 суттєво збільшують ризик розвитку в жінки раку молочної залози та яєчників. У разі виявлення мутантного алеля (їх відомо понад 500) пропонують програму профілактичних заходів. Також відомі гени, мутації яких збільшують ризик розвитку цукрового діабету. Люди з такими алелями повинні дотримуватися відповідної дієти. Варіанти інших генів пов’язані з ризиком розвитку хвороб Альцгеймера, Паркінсона та інших. Дослідження та використання генетичних маркерів суттєво розширює арсенал сучасних лікарів. Прогрес у молекулярній біології робить такий аналіз більш дешевим і доступним.

Отже, сучасна біомедицина дає людству можливості для істотного покращення якості життя та подовження його тривалості.

Рис. 203. Медико-генетичне консультування дає змогу уникати ризиків, пов’язаних зі спадковими хворобами

Уявіть, що ви працюєте в закладі медико-генетичної консультації. До вас звернулося подружжя. У їхніх родинах траплялися випадки таласемії - аутосомно-рецесивної хвороби, що пов’язана з порушенням синтезу гемоглобіну. Чоловік і жінка здорові, але генетичний аналіз виявив у чоловіка рецесивний алель гена α-субодиниці гемоглобіну. Батьки хвилюються, що в них може народитися дитина з таласемією. Оцініть імовірність такого випадку.

1. Дайте означення поняття медична генетика.

2. Що таке спадкові захворювання людини?

3. Назвіть причини спадкових хвороб людини.

4. Яке значення має медико-генетичне консультування.

5. Якими є перспективи лікування спадкових захворювань людини?

6. Поясніть застосування генетичних маркерів. Користуючись додатковими джерелами, знайдіть інші приклади генетичних маркерів.